โรงเรียน มอ.วิทยานุสรณ์ ได้เริ่มก่อตั้งเมื่อปี พ.ศ. 2547 ภายใต้การกำกับดูแลของมูลนิธิเพื่อการศึกษาโรงเรียน มอ.วิทยานุสรณ์ โดยความเห็นชอบจากสภามหาวิทยาลัยสงขลานครินทร์ และได้รับอนุญาตให้ดำเนินกิจการโรงเรียนเมื่อวันที่ 26 มกราคม พ.ศ. 2548 โดยมีรองศาสตราจารย์นายแพทย์วรัญ ตันชัยสวัสดิ์ เป็นผู้รับใบอนุญาต จัดตั้งโรงเรียน และทำหน้าที่รักษาการผู้อำนวยการโรงเรียนจนถึงวันที่
30 มีนาคม พ.ศ. 2562 ประวัติโรงเรียนโดยย่อมีดังนี้
พ.ศ. 2544 รองศาสตราจารย์ ดร.ประเสริฐ ชิตพงศ์ อธิการบดีในขณะนั้น มีดำริให้ศึกษาความเป็นไปได้ของการจัดตั้ง และสนับสนุนการจัดตั้งโรงเรียนมัธยมศึกษาขึ้นในวิทยาเขตหาดใหญ่ มหาวิทยาลัย สงขลานครินทร์
พ.ศ. 2544-2546 มีการจัดตั้งคณะทำงานเพื่อศึกษาความต้องการ แนวทางการดำเนินการเพื่อการจัดตั้งโรงเรียน ซึ่งคณะทำงานชุดดังกล่าวได้มีการศึกษาประเมินความต้องการและความเป็นไปได้ของโครงการ
16-17 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2547 มหาวิทยาลัยจัดเสวนาระดมความเห็นการจัดตั้งโรงเรียนมัธยมศึกษา
ขึ้นในวิทยาเขตหาดใหญ่ โดยมีผู้ทรงคุณวุฒิจากสภามหาวิทยาลัยและจากภายนอกเข้าร่วมสัมมนา
และให้ข้อคิดเห็นที่มีความสำคัญยิ่งต่อการก่อเกิดโรงเรียน มอ.วิทยานุสรณ์
11 ธันวาคม พ.ศ. 2547 สภามหาวิทยาลัยสงขลานครินทร์ ในคราวประชุมครั้งที่ 276 (9/2547)
ให้ความเห็นชอบให้มหาวิทยาลัยจัดตั้งมูลนิธิเพื่อการศึกษาโรงเรียน มอ.วิทยานุสรณ์ เพื่อเป็นผู้ดำเนินการ
ขออนุญาตจัดตั้งโรงเรียน
17 ธันวาคม พ.ศ. 2547 มูลนิธิเพื่อการศึกษาโรงเรียน มอ.วิทยานุสรณ์ ได้รับใบอนุญาตให้จัดตั้ง
เป็นมูลนิธิ
26 มกราคม พ.ศ. 2548 มูลนิธิเพื่อการศึกษาโรงเรียน มอ.วิทยานุสรณ์ ได้รับใบอนุญาตให้ดำเนินกิจการโรงเรียน
16 พฤษภาคม พ.ศ. 2548 เปิดรับนักเรียนรุ่นแรกชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 1 และ มัธยมศึกษาปีที่ 4
3 กรกฎาคม พ.ศ. 2549 เปิดใช้อาคารเรียนระยะที่ 1 เฉพาะส่วนอาคารวิทยาศาสตร์
2 พฤษภาคม พ.ศ. 2550 เปิดใช้อาคารเรียนระยะที่ 1 ทั้งหมด
15 มีนาคม พ.ศ. 2551 นักเรียนชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 3 และ มัธยมศึกษาปีที่ 6 รุ่นแรกสำเร็จการศึกษา
16 พฤษภาคม พ.ศ. 2551 เปิดห้องเรียนวิทยาศาสตร์ในการกำกับดูแลของมหาวิทยาลัยสงขลา นครินทร์ ในโครงการห้องเรียนวิทยาศาสตร์ (วมว.) ของกระทรวงวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยี
17-19 ธันวาคม พ.ศ. 2551 เป็นเจ้าภาพร่วมกับเขตพื้นที่การศึกษาสงขลาเขต 2 จัดงานศิลปหัตถกรรมนักเรียนภาคใต้ ประจำปี 2551
19 ตุลาคม พ.ศ. 2552 เปิดใช้อาคารเรียนระยะที่ 2
6 พฤศจิกายน พ.ศ. 2552 เริ่มก่อสร้างอาคารหอพักนักเรียน
2-4 ธันวาคม พ.ศ. 2552 ผ่านการประเมินภายนอกจาก สมศ. ในระดับดีมาก 10 มาตรฐาน
และระดับดี 4 มาตรฐาน เฉลี่ยรวม อยู่ในระดับ ดีมาก
26 มกราคม พ.ศ. 2553 จัดงาน “5 ปี มอ.วิทยานุสรณ์ เหลียวหลัง แลหน้า สู่การพัฒนาที่ยั่งยืน”
1 มิถุนายน พ.ศ. 2555 เปิดใช้อาคารหอพักนักเรียน โรงเรียน มอ.วิทยานุสรณ์
ปีการศึกษา 2555 ได้เข้าร่วมโครงการจิตอาสา “1 ช่วย 9” ของสมศ. ในการเข้าไปร่วมแลกเปลี่ยนเรียนรู้
และให้ความช่วยเหลือโรงเรียนที่ได้รับการประเมิน รอบที่ 2 ของ สมศ. อยู่ในเกณฑ์ดีหรือพอใช้
22 สิงหาคม พ.ศ. 2555 เข้าร่วมโครงการความร่วมมือในการพัฒนาเสริมทักษะความรู้ทางวิชาการ
ให้แก่นักเรียนในเขตพื้นที่ภาคใต้ ซึ่งเป็นข้อตกลงความร่วมมือมูลนิธิชัยพัฒนา มหาวิทยาลัยสงขลานครินทร์ และโรงเรียน มอ.วิทยานุสรณ์
ปีการศึกษา 2556 โรงเรียนได้เข้าร่วมโครงการความร่วมมือในการพัฒนาเสริมทักษะทางวิชาการ
ให้แก่นักเรียนโรงเรียนในเขตพื้นที่ภาคใต้ระหว่างมูลนิธิชัยพัฒนา มหาวิทยาลัยสงขลานครินทร์และโรงเรียน มอ.วิทยานุสรณ์ โดยใช้การเรียนการสอนทางไกลแบบสื่อสารสองทาง
2 มกราคม พ.ศ. 2557 เริ่มก่อสร้างอาคารเรียนระยะที่ 3 Go Green
16 พฤษภาคม พ.ศ. 2558 เปิดใช้ อาคารเรียน Go Green
26 พฤษภาคม พ.ศ. 2558 ผ่านการประเมินภายนอกรอบสามจาก สมศ. ในระดับดีมาก 15 มาตรฐาน เฉลี่ยรวม อยู่ในระดับ ดีมาก
15 ตุลาคม พ.ศ. 2558 ได้บันทึกข้อตกลงความร่วมมือโครงการ 1 ช่วย 9 ระยะที่ 2 ของสมศ.
ในการเข้าไปร่วมแลกเปลี่ยนเรียนรู้และให้ความช่วยเหลือโรงเรียนที่ได้รับการประเมิน รอบที่ 2 ของ สมศ.
อยู่ในเกณฑ์ดีหรือพอใช้
10 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2559 ได้รับรางวัลสถานศึกษายอดเยี่ยม ด้านวิชาการ ระดับพื้นฐานขนาดใหญ่
จากสำนักงานคณะกรรมการส่งเสริมการศึกษาเอกชน (สช.) กระทรวงศึกษาธิการ
6 พฤศจิกายน พ.ศ. 2560 ได้รับรางวัลโรงเรียนพระราชทาน ระดับมัธยมศึกษา ขนาดกลาง
ประจำปีการศึกษา พ.ศ. 2559 เป็นรางวัลเกียรติยศอันทรงคุณค่า แก่โรงเรียน มอ.วิทยานุสรณ์
7 มีนาคม พ.ศ. 2561 สมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารี ทรงเปิดอาคารนามพระราชทาน “อาคารเทพรัตนานุรักษ์”
29 มกราคม 2562 ตามมติที่ประชุมคณะกรรมการมูลนิธิเพื่อการศึกษาโรงเรียน มอ.วิทยานุสรณ์
ครั้งที่ 1/2562 รับรองการสรรหาผู้อำนวยการโรงเรียน โดยคณะกรรมการมีมติเห็นชอบให้แต่งตั้งนายสุชาติ สุขะพันธ์ เป็นผู้อำนวยการโรงเรียน มอ.วิทยานุสรณ์ ซึ่งมีคุณสมบัติตรงตามระเบียบข้อบังคับสรรหาผู้อำนวยการโรงเรียน มอ.วิทยานุสรณ์ และตำรงตำแหน่งตั้งแต่วันที่ 1 เมษายน 2562 ถึง 30 มีนาคม 2566
29 ตุลาคม 2562 โรงเรียน มอ.วิทยานุสรณ์ เป็นโรงเรียนต้นแบบการจัดการเรียนรู้เพื่อการสร้างพลเมืองดี วินัยเด่น ด้วยแนวคิด STAR STEMS จากสำนักงานเลขาธิการสภาการศึกษากระทรวงศึกษาธิการ
ปีการศึกษา 2562 โรงเรียน มอ.วิทยานุสรณ์ เป็นโรงเรียนตัวอย่างการจัดการเรียนรู้ด้วยระบบดิจิทัล ปีการศึกษา 2562
ปีการศึกษา 2563 โรงเรียน มอ.วิทยานุสรณ์ ได้รับรางวัล “หนึ่งโรงเรียน หนึ่งนวัตกรรม ประจำปีการศึกษา 2563” ระดับประเทศ เรื่อง “กิจกรรมเสริมทักษะ PSU.WIT WORLD CLASS LEARNER
เพื่อพัฒนาศักยภาพผู้เรียนสู่ศตวรรษที่ 21”
17 มีนาคม พ.ศ. 2564 โรงเรียน มอ.วิทยานุสรณ์รับการประเมินภายนอก ภายใต้สถานการณ์ COVID – 19 (การตรวจเยี่ยมผ่านทางระบบวิธีการอิเล็กทรอนิกส์) จากสำนักงานรับรองมาตรฐานและประเมินคุรภาพการศึกษา (องค์การมหาชน) ได้รับระดับคุณภาพ “ดีเยี่ยม” ทั้ง 3 มาตรฐาน